Современная терапия хронической сердечной недостаточности: значение антагонистов альдостерона

©Н.И. Яблучанский, д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина, Главный редактор Medicus Amicus

Хроническая сердечная недостаточность (далее СН) является одним из наиболее важных синдромов в кардиологической клинике. Она закономерно осложняет ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии, другие состояния. И хотя современная терапия СН, основанная на схемах использования ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), бета-блокаторов, дигоксина и диуретиков, улучшила качество и продолжительность жизни пациентов, пятилетний период выживаемости преодолевает не более половины из них. Все это ставит задачи дальнейшего развития терапевтических стратегий, одна из которых связана с дополнением сложившихся схем антагонистами минералокортикоида альдостерона (АН). Своей работой я поставил цель определить значение антагонистов АН в терапии СН.

Альдостерон и сердечная недостаточность

СН определяют как клинический синдром, характеризующийся функциональной неспособностью левого желудочка (ЛЖ) обеспечивать адекватную перфузию в соответствии с метаболическими запросами организма, что проявляется симптомами гипоперфузии или застоя. Определение это далеко не полное. Функциональная неспособность ЛЖ, лежащая в основе СН, обуславливает серьезные нарушения в других органах и системах, прежде всего, регуляции. На определенных стадиях СН уже именно они, а не сама функциональная неспособность ЛЖ, играют «первую скрипку» в ее развитии. За примерами далеко ходить не надо – перечисленные во введении группы лекарственных препаратов оказывают свое терапевтическое действие при СН, прежде всего, через оптимизацию регуляции. Даже, казалось, выпадающий из системы дигоксин, сегодня используется в дозах, которые обладают системным регуляторным, но не местным инотропным действием.

В механизмах развития СН исключительно важное место занимает АН. Он является составным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), закономерно активирующейся при СН вследствие гипоперфузии почек. Чем больше гипоперфузия, тем сильнее активируется РААС. Чем сильнее активируется РААС, тем больше нарушается регуляция в целом, и тем больше страдает насосная функция сердца. Порочный круг не просто замыкается, но раскручивается. Конечными продуктами активации РААС являются ангиотензин I (АТ) и АН. Ангиотензин активирует симпатическое звено нервной системы, стимулирует освобождение нейрогормонов, АН, других биологически важных структур. В результате развивается дистрессс с вазоконстрикцией, возрастающими артериальным давлением и частотой сердечных сокращений (ЧСС), увеличением частоты и появлением жизнеопасных аритмий. АН синтезируется не только в коре надпочечников, но и в других тканях – миокарде, сосудах, веществе мозга, … Здесь же находятся и рецепторы к АН. С АН связывают задержку натрия и воды, а также индукцию синтеза протеинов, регулирующих выделительную функцию почек, в том числе, что касается секреции калия. Повышение уровня АН, как за счет активации синтеза, так и замедления элиминации, в системе упомянутых факторов развертывает механизмы СН. Двойственный механизм этого повышения объясняет, почему подавление активности РААС только ИАПФ не приводит к восстановлению нормального уровня АН в плазме крови. Компенсаторной реакцией сердца на ухудшение условий кровообращению (повышение преднагрузки, рост ЧСС, другие) является ремоделирование миокарда, с которым, однако, СН только отягощается.

Гемодинамическими влияниями эффекты АН не ограничиваются. Полученные в последние годы данные показывают, что он важный «игрок» в воспалении, с которым связывают фиброз миокарда, артериальных сосудов и других тканей, как структурную основу СН. АН активирует на местном уровне провоспалительные молекулы, такие, как циклооксигеназу-2, макрофагальный хемоаттрактантный протеин-1, фактор некроза опухоли-альфа. Он рекрутирует из депо синусов костного мозга колониеобразующие клетки, активирует многие формы лейкоцитов крови и тканей. Эти клетки формируют весь пролиферативный пул воспаления, в отягощенных условиях выступающий важным фактором фиброзного замещения подвергающихся дистрофии и деструкции миокарда и кровеносных сосудов. Следует заметить, что фиброз - еще один важный фактор жизнеопасных аритмий при СН.

АН также прямо влияет на функции эндотелия и оказывает действие на многие структуры мозга, такие как паутинная оболочка, гипоталамические паравентрикулярные ядра, ядра автономной нервной системы, др.

Если с активацией АТ индуцируются синтез и освобождение АН на системном и местном уровнях, АН, со своей стороны, активирует стресс опосредованные реакции АТ. В итоге АТ и АН выступают как самоподдерживающаяся система, роковая для СН.

Выводы об исключительной роли АН вместе с АТ в СН подтверждаются многочисленными экспериментальными исследованиями, получившими клиническое подтверждение, в соответствии с которыми в комбинации ИАПФ и антагонисты АН не просто приводят к ее редукции, но являются базой и восстановительных изменений соединительнотканного континуума сердца и всей системы кровообращения.

Антагонисты альдостерона

Антагонисты АН в недалеком прошлом относились к калийсберегающим диуретикам и использовались в коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. Время вносит свои коррективы, и сегодня они рассматриваются как самостоятельная группа препаратов. Известны два антагониста АН – неселективный спиронолактон и селективный эпреленон.

Спиронолактон после приема внутрь быстро всасывается с достижением максимума концентрации в крови в первые 2 часа. При прохождении через печень он подвергается биотрансформации, метаболизируясь с образованием активных метаболитов 7-альфатиоспиролактона, канренона или канреноата, 7-альфа-тиометилспиролактона или 6 -бета-окси-7-альфа-тиометил-спиролактона. Максимальные концентрации последних достигаются через 2-З ч. Первые три метаболита обладают антиминералокортикоидной активностью, составляющей 26, 68 и 33% от исходного вещества. Связывание с белками плазмы крови спиронолактона и канренона составляет от 90 до 98%. Элиминация исходного вещества составляет до 2 ч, конренона - около 20 ч, 7-альфа-тиометил-спиролактона - З ч, 6-бета-окси-7альфатиометил-спиролактона - 10 ч. Метаболиты экскретируются с мочей и желчью.

Спиронолактон помимо действия на альдостероновые подавляет также андрогенные, глюкокортикоидные и прогестероновые рецепторы. Поэтому при его длительном использовании существует высокая вероятность рисков разных осложнений. Одно из наиболее частых (до 10% случаев) - гинекомастия у мужчин, боль в грудных железах и дисменорреи у женщин. Другие частые осложнения – снижение либидо, импотенция. Это ограничивает возможности включения спиронолактона в схемы систематической терапии СН.

Эплеренон (эпоксимексренон) является 9-альфа, 11-альфа эпокси-дериватом спиронолактона. При приеме внутрь он хорошо абсорбируется с биодоступностью около 67% и достижением максимума концентрации в крови в первые 1.5 часа. Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения составляет 4-6 часов, активных метаболитов не имеет. Почками выводится менее 5% эплеренона.

Частота побочных эффектов эплеренона не превышает частоту для плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, и др. при приеме эплеренона встречаются менее, чем в 1% случаев. Передозировка эплеренона не описана. Антагонисты АН допускают совместное применение с ИАПФ, сартанами, статинами, бета-блокаторами, амиодароном, метопрололом без коррекции дозировок. Не рекомендуется комбинирование с ИАПФ и сартанами только у пациентов с нарушениями функции почек из-за одинакового влияния на экскрецию калия. Не выявлены межлекарственные взаимодействия с варфарином, дигоксином, оральными контрацептивами.

Антагонисты АН не назначаются при уровне калия крови выше 5,5 мэкв/л, креатинина крови - 2,0 мг/дл у мужчин и 1,8 мг/дл у женщин, или его клиренсе ниже 50 мл/мин, а также сахарном диабете 2 типа с микроальбуминурией. Не назначаются они также с калийсберегающими диуретиками и друг с другом. Антагонисты АН являются блокаторами альдостероновых рецепторов, обнаруживающихся, как отмечалось, в самых разных тканях. Кроме конкурентного взаимодействия с этими рецепторами, они также тормозят активность альдостеронсинтетазы, чем уменьшают синтез АН. Через благоприятное влияние на воспаление антагонисты АН препятствуют развитию фиброза миокарда и медии артерий, а их положительное влияние на системной гемодинамике имеет следствием предотвращение ремоделирования и обратное развитие гипертрофии миокарда.

Изложенное определяет основные показания для использования антагонистов АН как препаратов комплексной терапии пациентов с СН III-IV функциональных классов (ФК) СН по Нью-Йоркской классификации сердца при недостаточной эффективности стандартной терапии.

При сердечной декомпенсации антагонисты АН могут использоваться в высоких дозах - 150 - 300 мг/сут. однократно или, в крайнем случае, в два приема в первой половине дня, не более 4-6 недель с переходом на поддерживающую дозу 25-50 мг/сут. В комбинации с ИАПФ при систематической терапии СН антагонисты АН используются в дозе 25-50 мг/сут. В этих дозировках эплеренон назначается у перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) с левожелудочковой недостаточностью в стадии компенсации при фракции изгнания (ФИ) ЛЖ менее 40%.