Автореферат диссертации по медицине на тему Гипертоническая энцефалопатия: клинические проявления и церебральная гемодинамика у больных с хронической сердечной недостаточностью
На оравах руконми
МАПШН ВИКТОР ВИКТОРОВИЧ
ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ГЕМОДИНАМИКА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
14.00.13 - нервные болезни 14.00.06 - кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2004
Работа выполнена в Центральной Клинической Медико-Санитарной части г. Ульяновска и Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской академии медицинских наук
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:
кандидат медицинских наук Л.А. Гераскина доктор медицинских наук А.В. Фонякин
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Доктор медицинских наук Ю.Я. Варакин Доктор медицинских наук, профессор А.Н. Бригов
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Казанская государственная медицинская академия
Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в 12 часов
на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном учреждении Научно-исследовательском институте неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: Москва, 125367, Волоколамское шоссе, 80.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ НИИ неврологии РАМН
Автореферат разослан «__»_2004 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
С.Н. Иллариошкин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) составляет около 20% в общей популяции (Оганов Р.Г., 1994; Бритов А.Н., 2000; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2001), увеличивается с возрастом и превышает 50% среди лиц старше 65 лет (Горбачев В.В., 1997). Доказано ведущее значение АГ в качестве фактора риска развития острых и хронических форм сосудистой церебральной патологии (Бритов А.Н., 1996; Сидоренко Б.А. с соавт., 1999; Суслина З.А с соавт., 2002; Шустов СБ. с соавт., 2002; Kannel W.D., Sorile P., 1986; Zanchetti A., 1998). К хроническим формам цереброваскулярной патологии относится гипертоническая энцефалопатия (ГЭ), представляющая собой клинический синдром неврологических расстройств, морфологической основой которого является гипертоническая ангиопатия интракраниальных и интрацеребральных артерий,
Другим важнейшим органом-мишенью АГ является сердце, ремоделирование которого приводит к нарушению сократимости левого желудочка (ЛЖ) и появлению хронической сердечной недостаточности (Дзизинский А.А., Погодин К.В., 1999; Терещенко С.Н., 2001; Strauer B.E. et al., 1994). При этом утяжеление функционального класса хронической сердечной недостаточности (ХСН), свидетельствующее о прогрессирующем нарушении систолической функции левого желудочка, коррелирует с четырехкратным увеличением риска инсульта (SOLVD, PROMISE, CONSENSUS). Показано, что при АГ, как правило, имеется скрытое снижение насосной функции сердца, причем преимущественно нарушается диастолическая функция ЛЖ, в ряде случаев являющаяся единственным признаком ХСН (Беленков Ю.Н., 1994; Терещенко С.Н. с соавт., 1997). Так, по данным исследования MISCHF, диастолическая дисфункция ЛЖ выявляется у 18% больных с АГ, тогда как систолическая - только у 10% пациентов.
Формирование церебральной гипертонической ангиопатии при ГЭ сопряжено с развитием определенной зависимости мозгового кровотока от состояния центральной гемодинамики (Верещагин Н. В. с соавт., 1997). Среди параметров системной гемодинамики наиболее информативными можно считать
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА
уровень АД и сердечный выброс, величина которого напрямую зависит от сократимости ЛЖ. Таким образом, обоснованным является предположение о том, что нарушение сократимости сердца, включая изолированную диастолическую дисфункцию ЛЖ, может оказывать дополнительное неблагоприятное гемодинамическое влияние на церебральную перфузию. Тем не менее, этот аспект кардиоцеребральных взаимодействий не изучен.
Развитие и прогрессирование двух параллельных процессов - ГЭ и ХСН, осложняющих течение АГ, несомненно, связано с особенностями характеристик АД, в том числе и различных параметров его суточных вариаций. Установлена ведущая роль систолического и пульсового АД в развитии сердечно-сосудистых осложнений, в том числе ХСН (Kannel W.B, 1972, 1993, 2000). Кроме того, показано, что поражение головного мозга и ремоделирование ЛЖ при АГ тесно связано не только с повышенным уровнем АД, но и особенностями циркадного ритма, в частности, с величиной суточного индекса (Мазур Е.С., Калязина В.В., 1999; Гераскина Л.А., 2000; Pickering Т.О., 1990). Остается неясным - имеется ли единый показатель суточного АД, в одинаковой мере сопряженный с формированием и утяжелением ГЭ и ХСН?
Таким образом, изучение церебральной и центральной гемодинамики, особенностей суточных параметров и циркадных ритмов АД с прицельной оценкой наличия и стадии ХСН у больных ГЭ, представляет несомненную актуальность в целях совершенствования лечения и профилактики сосудистой патологии головного мозга при АГ.
Цель исследования. Изучить особенности клинических проявлений, состояние центральной и церебральной гемодинамики у больных гипертонической энцефалопатией и хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования:
1. Оценить распространенность и тяжесть ХСН у больных ГЭ.
2. Изучить неврологические проявления и характеристики суточного профиля АД у данной категории больных.
3. Исследовать у них ультразвуковыми методами центральную и церебральную гемодинамику.
4. Проанализировать особенности клинических проявлений ГЭ и состояние центральной и церебральной гемодинамики в зависимости от наличия и стадии ХСН.
Научная новизна. Впервые изучена распространенность и степень тяжести ХСН у больных ГЭ. Исследована взаимосвязь наличия и тяжести ХСН с особенностями клинических проявлений ГЭ. Изучены особенности церебральной и центральной гемодинамики у больных ГЭ в зависимости от наличия ХСН. Впервые показано значение суточного индекса АД как единого параметра, сопряженного с наличием и тяжестью ГЭ и ХСН.
Практическая значимость. Установлено, что ХСН является распространенной кардиальной патологией у больных ГЭ. У 60% больных имеется скрыто протекающая ХСН, обладающая столь же высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, как и клинически выраженная форма. Лечение больных ГЭ должно быть направлено на предупреждение развития и прогрессирования ХСН, так как данная кардиальная патология сопряжена с утяжелением неврологических расстройств. У пациентов с ГЭ и ХСН формируется зависимость церебральной гемодинамики от центральной, что необходимо учитывать при проведении антигипертензивной терапии. Продемонстрирована важность своевременной диагностики ХСН у больных ГЭ с целью обоснованной модификации базисной антигипертензивной терапии для предупреждения прогрессирования сосудистой патологии мозга. Основные положения, выносимые на защиту;
1. ХСН является распространенной кардиальной патологией у больных ГЭ, что обусловлено единым процессом гипертонического ремоделирования. Выраженность неврологических нарушений сопряжена не только со стадией ГЭ, но и с наличием и тяжестью ХСН.
2. Развитие ХСН у больных ГЭ связано с особенностями характеристик суточного профиля АД.
3. Развитие ХСН сопряжено с формированием зависимости церебральной гемодинамики от сократительной функции сердца и может иметь собственное негативное влияние на течение ГЭ.
Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников I, II и III сосудистых отделений, нейрогенетического, нейрореанимационного и научно-консультативного отделений, отдела лучевой диагностики, отдела эпидемиологии, профилактики и координации научных исследований в неврологии, отдела патоморфологии, лабораторий клинической нейрофизиологии, экспериментальной патологии нервной системы, биохимии, медицинской информатики НИИ неврологии РАМН 23 июня 2004 года.
Материалы работы были представлены и доложены на заседании областной секции Всероссийского общества неврологов (Ульяновск, 2002), областной научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2003, 2004), региональной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современного здравоохранения и экологии» (Ульяновск, 2003), конференции, посвященной 10-летию кафедры медицинской психологии, неврологии и психиатрии Ульяновского государственного университета (Ульяновск, 2004), Межрегиональной конференции по психологии (Кисловодск, 2000), Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания» (Ярославль, 2004).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 40 таблиц и иллюстрирована 4 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных больных и методов исследования, трех глав, отражающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, содержащего 165 отечественных и 107 зарубежных источников.
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Настоящая работа основана на результатах обследования ИЗ больных с ГЭ, находившихся на лечении в неврологическом отделении Центральной Клинической Медсанчасти Муниципального управления здравоохранения г. Ульяновска. В числе обследованных было 39 мужчин и 74 женщины в возрасте от
24 до 74 лет, средний возраст 50,3+13,2 лет. Все пациенты страдали эссенциальной АГ, длительность которой варьировала от 5 до 30 лет, а средняя продолжительность составила у больных ГЭ1 стадии 4,1+5,1 лет, при ГЭ11 стадии - 8,6+5,5 года и у больных ГЭ Ш стадии составила 11,8+7,8 года. Кризовое течение АГ отмечено у 42 (37,2%) пациентов, стабильное - у 71 (62,8%). Больным, включенным в исследование, ранее не проводилась базисная антигипертензивная терапия, по клиническим показаниям назначались короткодействующие гипотензивные препараты.
Контрольную группу составили 26 практически здоровых лиц (с нормальным уровнем АД, не имевших каких-либо неврологических нарушений), сопоставимых по полу и возрасту с пациентами основной группы.
Все больные подверглись тщательному клинико-инструментальному обследованию с целью верификации формы сосудистой мозговой патологии и поражения сердца. В исследование не включались больные при наличии у них постинфаркткого кардиосклероза, пороков сердца, постоянной фибрилляции предсердий, поражения сердца воспалительной этиологии.
В соответствии с целью работы неврологический осмотр был расширен и включал проведение патопсихологического исследования для выявления и оценки когнитивных нарушений.
Терапевтическое исследование было нацелено на выявление и оценку тяжести ХСН по стадиям заболевания (в соответствии с критериями, представленными в "Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН"). Кроме того, для уточнения характеристик АГ и индивидуальных особенностей суточного ритма АД проводилось суточное мониторирование АД (СМАД). Мониторирование осуществлялось в течение 24 часов в условиях свободного двигательного режима с интервалами между регистрациями 15 минут в период бодрствования и 30 минут в период сна с помощью портативной системы АВРМ "Ме^есИ 04" (Венгрия). Раздельно изучались показатели: 1) систолического (САД), диастолического (ДАД), среднего (АДСр) и пульсового (ПАД) АД в течение всех суток, а также - дневного и ночного времени, определяемого в соответствии с индивидуальным графиком активности больного; 2) скорости и величины утреннего подъема систолического, диастолического и
среднего АД; 3) суточного индекса (СИ), который определяется как степень ночной редукции АД в %-ном отношении к соответствующему дневному показателю, раздельно для систолического, диастолического и среднего АД. По степени ночной редукции АД больные составили группы: dippers (нормальное физиологическое снижение АД в пределах 10-20%), nondippers (снижение АД 010%), night-peakers (ночное повышение АД, суточный индекс <0%), over-dippers (снижение АД более 20%).
Трансторакальная эхокардиография С целью изучения структурных особенностей камер и клапанов сердца, а также выявления признаков латентной стадии ХСН всем пациентам и лицам контрольной группы проведено эхокардиографическое исследование на аппарате SSH-140A (фирмы "Toshiba", Япония) с помощью секторного датчика частотой 2,5 МГц по стандартному протоколу. Из парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ в М-режнме определяли толщину межжелудочковой перегородки, толщину задней стенки ЛЖ, конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ, фракцию укорочения (ФУ), ударный объем (УО) ЛЖ. Конечный систолический и диастолический объему а также фракцию выброса (ФВ) ЛЖ рассчитывали по формуле Teicholz L.E. (Шиллер Н.Б., Осипов М.А., 1993). Отдельно рассчитывалась относительная толщина стенок и индекс массы миокарда ЛЖ.
С целью уточнения состояния диастолической функции левого желудочка в импульсном допплеровском режиме изучали параметры трансмитрального кровотока (максимальная скорость раннего пика Е, максимальная скорость предсердной систолы А, соотношение Е/А, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT пика Е), время изоволюмического расслабления ЛЖ) и венолегочного кровотока.
Дуплексное сканирование магистральных артерий головы Исследование кровотока в магистральных артериях головы проводили по стандартному протоколу с помощью ультразвуковых сканеров SSD-2000 (фирмы "Aloka", Япония) и SSH-140A (фирмы "Toshiba", Япония) с использованием линейного датчика частотой 7,5 МГц. Сканирование общих сонных артерий
(ОСА) выполняли в поперечной и продольной плоскостях. Оценивали проходимость сосудов, их диаметр, наличие деформаций, подвижность сосудистой стенки, наличие изменений внутри просвета артерий. Измерение толщины комплекса интима-медиа проводили на 1-1,5 см проксимальнее бифуркации ОСА по задней стенке артерии. Сканирование позвоночных артерий (ПА) осуществлялось по стандартной методике (Лелюк С.Э., Лелюк В.Г., 1999).
Расчет линейных и объемных показателей кровотока по ОСА и ПА осуществляли по методике Schoning M., Scheel P. (1996). Определяли усредненную по времени среднюю линейную скорость кровотока (ЛСК), рассчитывали индекс резистентности и пульсации, а также вычисляли объёмную скорость кровотока (V об.ср.) по формуле: V об.ср. = TAV * S, где TAV -усреднённая по времени средняя скорость кровотока, a S - площадь поперечного сечения сосуда.
Статистическую обработку проводили с использованием прикладных программ Statistica 6.0 и Excel. Во всех случаях предварительно проводили проверку на правильность распределения и затем выбирали параметрические или непараметрические методы анализа. Достоверность различия между долями определялась с применением метода углового преобразования Фишера. (Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001; Реброва О.Ю., 2002).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
По совокупности жалоб, объективной неврологической симптоматики, в соответствии с критериями классификации НИИ неврологии РАМН (Шмидт Е.В., 1985) у 35 больных была диагностирована ГЭ I стадии, у 40 больных — ГЭ II стадии, у 38 больных - ГЭ III стадии.
У всех больных ГЭ I ст. отмечалась микроочаговая симптоматика (Табл.1). У больных ГЭ II ст. нарушения были представлены одним из характерных неврологических синдромов: пирамидный синдром был диагностирован у 30% больных, псевдобульбарный - у 17,5%, вестибуло-мозжечковый синдром выявлен у 42,5%, а экстрапирамидный - в 10% наблюдений. У больных ГЭ Ш ст. имелось сочетание двух и более неврологических синдромов, у 9 обследованных в анамнезе было острое нарушение мозгового кровообращения. В этой стадии
заболевания у 63,2% больных диагностирован пирамидный синдром, причем у 7 (18,4%) больных он был представлен парезами вследствие перенесенных инсультов. Столь же часто встречался псевдобульбарный синдром - у 63,2% больных. У 10 больных ГЭ Ш ст. был диагностирован экстрапирамидный синдром, а у 6 - выраженные интеллектуально-мнестические нарушения, что составило 28,3% и 15,8% соответственно.
Таблица 1
Клинические неврологические проявления в зависимости от стадии ГЭ
Синдромы ГЭ I ст. (п=35) ГЭ П ст. (п=40) ГЭ III ст. (п=38)
п(%) п(%) п(%)
Микроочаговая симптоматика 35(100) 1 (8,3) -
Пирамидный - 12 (30) 24(63,2)
Псевдобульбарный - 7(17,5) 24 (63,2)
Вестибуло-мозжечковый - 17 (42,5) 22(57,9)
Экс гоапиоамидный - 4(10) 10 (26,3)
Интеллекту ально- мнестические нарушения - - 6(15,8)
На основании критериев, представленных в "Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2002)", сердечная недостаточность была диагностирована у 101 (89,4%) из 113 больных ГЭ, при этом у 65 (57,5%) больных выявлена ХСН I ст., у 36 (31,9%) - ХСН IIA ст. Лишь 12 (10,6%) пациентов не имели признаков ХСН.
Таблица 2
Распределение больных с различными стадиями ХСН по стадиям ГЭ
Стадии ХСН ГЭ I (п=35) ГЭ II ст. (п=40) ГЭ III ст. (п=38)
п(%) п(%) п(%)
ХСН нет(п=12) 11(31,4) 1 (2,5) 0(0)
ХСН I ст. (п=65) 19(54,3) 25 (62,5) 21 (55,3)
ХСН IIA ст. (п=36) 5 (14,3) 14(35,0) 17(44,7)
При анализе соотношения между стадиями ХСН и ГЭ (Табл. 2) оказалось, что всего треть (31,4%) больных ГЭ I ст. и 2,5% больных ГЭ II ст. не имели признаков ХСН. Данные соотношения, несомненно, отражают параллелизм развития и прогрессирования церебрального и кардиального патологического сосудистого процесса, в основе которого лежит АГ.
Далее была проведена оценка сопряженности ведущих синдромов церебрального поражения у больных с ХСН и без признаков сердечной недостаточности (Табл.3).
Таблица 3
Неврологические проявления ГЭ в зависимости от наличия и стадии ХСН
Синдромы Нет ХСН (п=12) ХСН (п=101) ХСН I ст. (п=65) ХСН IIA ст. . (п=36)
п(%) п(%) п(%) п(%)
Микриочаговая симптоматика 11(91,7) 21 (20,8)* 18 (27,7)# 3 (5,6) $ "
Пирамидный 1 (8,3) 33 (32,7) 25 (38,5)# 8 (22,2)
Псевдобульбарный 0(0) 34 (33,7)* 14 (21,5) 20 (55,6)$ "
Вестибуло-мозжечковый 1 (8,3) 31 (30,7)* 23 (35,4) 8 (22,2)
Экстрапирамидный 0(0) 30 (29,7)* 10(15,4) 20 (55,6)$ "
Интеллекту ально- мнестические нарушения 0(0) 5 (4,9) 3 (4,6) 2 (5,6)
* - статистически значимые различия при сравнении групп без ХСН и с ХСН
# - статистически значимые различия при сравнении групп без ХСН и с ХСН I ст. $ - статистически значимые различия при сравнении групп без ХСН и с ХСН IIA ст. " - статистически значимые различия при сравнении групп с ХСН 1ст. и НА ст.
У большинства больных без признаков ХСН неврологические нарушения были* представлены микроочаговой симптоматикой. У больных с ХСН неврологические нарушения в виде определенного неврологического синдрома
стали преобладать над микроочаговой симптоматикой (р<0,001). Увеличение степени тяжести сердечной недостаточности - от I к IIA стадии - было сопряжено с нарастанием диффузного поражения полушарий большого мозга в виде экстрапирамидного и псевдобульбарного синдрома. Выявленное преобладание было статистически значимо как, в целом, для наличия ХСН (р<0,05), так и для формирования клинически симптомной стадии - ХСН ПА ст. (р<0,01).
Таким образом, выраженность клинических проявлений ГЭ тесно сопряжена с наличием и тяжестью ХСН. Исходя из представленных данных, выявление у больного II или III стадии ГЭ означает одновременное наличие у пациента ХСН. Кроме того, группы с ХСН I ст. и ХСН IIA ст. были сопоставимы по числу больных с различными стадиями энцефалопатии, поэтому имеется основание предположить собственную патогенетическую значимость ХСН как фактора риска прогрессирования хронической сосудистой патологии мозга.
ПАРАМЕТРЫ СМАД У БОЛЬНЫХ ГЭ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ И
СТАДИИ ХСН
У всех больных ГЭ выявлено повышение уровня САД, ДАД, АДСр. и ПАД как, в среднем, за сутки, так и при раздельной оценке в дневное и ночное время (Табл. 4). При анализе по стадиям ГЭ статистически значимых различий по этим показателям не выявлено.
Таблица 4
Среднесуточный уровень показателей АД и частоты сердечных сокращений
у больных ГЭ
Параметры ГЭ I ст. (п=35) ГЭ II ст. (п=40) ГЭ III ст. (п=38)
САД*, мм рт. ст., М+ст 159,9+21,19 164,2+25,24 167,2+23,04
ДАД*, мм рт. ст., М+ст 106,0+17,94 103,6+16,69 106,8+15,24
АДСр*, мм рт. ст./М+о 122,18+17,68 119,2+22,42 122,8+23,06
ПАД*, мм рт. ст., М+а 48,8+9,29 50,5+10,25 49,3+10,88
ЧСС*, м±а 67,7+8,08 69,4+8,47 68,9+8,61
Примечание: * - оценка различий проводилась по ^критерию Стьюдента для выборок с различными дисперсиями.
Величина утреннего повышения АД у больных ГЭ колебалась в среднем в пределах 40 - 46 мм рт. ст. для САД, 30 - 33 мм рт. ст. для ДАД и 30 - 35 мм рт. ст. для АДСр. Скорость утреннего повышения АД при ГЭ была выше, чем в контрольной группе (11,23 мм рт. ст/ч) и колебалась в среднем в пределах 19-23 мм рт. ст./ч для САД и 14-20 мм рт. ст./ч для ДАД и АДСр (Р<0,002). Статистически значимых различий по стадиям ГЭ выявлено не было.
Таблица 5
Распределение больных ГЭ по суточному индексу САД_
ГЭ1ст. ГЭ11 ст. ГЭ III ст. Контрольная
Параметры (n=35) (n=40) (n=38) группа (п=26)
n(%) n(%) n(%) n(%)
Dippers 16(45,7) 15 (37,5) 15(39,5) - 19(73,1)
Non-dippers 16(45,7) 20 (50,0) 15 (39,5) 2(7,7)
Night-peakers 3 (8,6) 5 (12,5) 7(18,4) 2(7,7)
Over-dippers 0(0) 0(0) 1 (2,6) 3(11,5)
В то же время у больных ГЭ были обнаружены существенные изменения такого параметра АД, как СИ (Табл.5): выявлено увеличение доли больных как с недостаточным ночным снижением (39,5 - 50% в зависимости от стадии ГЭ), так и с ночным увеличением АД (8,6 — 18,4% в зависимости от стадии ГЭ). При этом утяжеление неврологического дефицита было сопряжено с увеличением группы "^М-реакеге" от 8,6% до 18,4%.
Таблица 6
Суточный индекс у больных ГЭ в зависимости от наличия ХСН
Параметры НетХСН(п=12) ХСН(п=101) Контроль (п=26)
СИ для САД, М+ст 9,8±4,6 4,0+9,26 12,4+6,57
Р >0,4 <0,0001**
СИ дляДАД*, м_а 14,1+5,83 8,1+10,96 16,6+11,41
Р >0,8 <0,008**
СИ для АДСр, 12,2+4,92 6,1+10,21 13,6+8,13
Р >0,8 <0,006**
Примечание: ** - статистически значимые различия с контрольной группой.
При дальнейшем анализе особенностей циркадного ритма обнаружено статистически значимое различие в суточной динамике АД у больных без ХСН и с признаками сердечной недостаточности (Табл.6). При наличии признаков ХСН у больных ГЭ отмечалось статистически значимое снижение СИ для САД, ДАД, АДСр по сравнению с контрольной группой, в то время как у больных ГЭ без ХСН изменения циркадного ритма были не столь значимы.
Как видно из данных, представленных в таблице 7, развитие и увеличение тяжести ХСН было сопряжено со снижением суточного индекса АД за счет уменьшения числа лиц с нормальным и избыточным снижением ночного АД, прогрессирующим увеличением группы лиц с недостаточной редукцией и повышением АД в ночные часы. Указанная динамика была характерна для изменений как систолического, так и диастолического и среднего АД.
Таблица 7
Распределение больных по суточному индексу для САД в зависимости от наличия
и стадии ХСН
Группа ХСН нет (n=12) ХСН (n=101) XCHICT. (n=65) XCH IIACT. (n=36) Контрольная группа (п=26)
n(%) n(%) n(%) n(%) n(%)
Dippers 6 (50,0) 33 (32,7)** 26 (40,0)** # 7(19,4)** 19(73,1)
Non-dippers 3 (25,0) 47(46,5)** 28(43,1)** 19 (52,8)** 3(11,5)
Night-peakers 0(0) 14 (13,7) 4(6,2)# 10 (27,8)$ 2 (7,7)
Over-dippers 3 (25,0) 7(6,9) 7 (10,8)# 0(0) 2(7,7)
** статистически значимые различия с контрольной группой. # р<0,05 - при сравнении групп с ХСН 1ст. и с ХСН ПА ст. $ р<0,05 - при сравнении групп без ХСН и с ХСН IIA ст.
С целью выявления других характеристик АГ, связанных с развитием ХСН у больных ГЭ, были изучены результаты СМАД в зависимости от наличия и стадии ХСН.
Как видно из данных, представленных в таблице 8, эти группы больных не различались по уровню САД, ДАД и АДСр. Вместе с тем, наличие ХСН было сопряжено с повышением ПАД.
Таблица 8
Среднесуточный уровень показателей АД и частоты сердечных сокращений у больных ГЭ в зависимости от наличия ХСН
Параметры НетХСН(п=12) ХСН (п=101) Контроль (п=26)
САД*, мм рт. ст., М+ст 161,4+26,61 166,9+24,25 116,4+7,57
ДАД*, мм рт. ст., М+ст 105,6+16,82 100,8+11,82 72,1+7,61
АДСр, мм рт. ст., М+ст 121,0+21,29 117,5+21,61 94+6,85
ПАД*, мм рт. ст., М+ст 47,0+8,85 53,3+12,05 44,3+6,56
Р >0,3 <0,0005**
ЧСС, М+ст 70,7+7,91 68,8+8,12 67,5+5,55
Примечание: * - оценка различий проводилась по ^критерию Стьюдента для выборок с различными дисперсиями.
** - статистически значимые различия с контрольной группой.
Таким образом, полученные результаты позволяют считать прогностически неблагоприятным для формирования ХСН у больных ГЭ, прежде всего, повышение уровня ПАД свыше 53 мм рт.ст., что согласуется с данными, приводимыми в литературе. Снижение суточного индекса и инвертирование циркадного ритма АД при АГ является единым фактором, значимым для развития как хронической сердечной недостаточности, так и хронической сосудистой мозговой недостаточности.
УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЦЕНТРАЛЬНОЙ И
ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ГЭ
Ультразвуковая характеристика церебральной гемодинамики Церебральная гемодинамика изучалась с помощью дуплексного сканирования магистральных артерий головы (МАГ). Помимо структурных
изменений оценивали усредненную по времени среднюю линейную и объемную скорость кровотока по ОСА и ПА.
Атеросклероз МАГ в виде утолщения комплекса интима-медиа, без формирования гемодинамически значимых стенозов и бляшек, был диагностирован у 17,6% больных ГЭ1 ст., у 21,4% - ГЭ11 ст. и у 20% - ГЭ111 ст.
Таблица 9
Показатели функционального состояния ОСА при ГЭ
Параметры ГЭ1ст. (п=35) ГЭИ ст. (п=40) ГЭ Ш ст. (п=38) Контрольная группа(п=26)
Индекс резистентности, М±о 0,71+0,06 0,72+0,06 0,71+0,07 0,71+0,04
Индекс пульсации, М+сг 1,69+0,46 1,64+0,36 1,50+0,38 1,59+0,34
Площадь сечения ОСА**, мм2, М+о 0,35+0,11 0,40+0,13 0,37+0,13 0,28+0,06
Р <0,003 <0,0001 <0,002
Средняя
линеиная скорость кровотока*, М+о 42,9+9,5 48,6+10,2 42,2+11,3 48,5+6,0
Р <0,03 н/д <0,03
Средняя объемная скорость кровотока**, М+а 975,4+362,0 990,9+315,3 1007,4+301,3 895,3+165,5
Р н/д н/д <0,05
Примечание: *Учитьшая отличное от правильного распределение для средней ЛСК, оценка различий проводилась непараметрическими методами. ** - Оценка различий проводилась по ^критерию Стьюдента для выборок с различными дисперсиями между контрольной группой и стадиями ГЭ.
Для всех больных ГЭ независимо от стадии заболевания было характерно увеличение площади поперечного сечения ОСА по сравнению с контролем (Табл.9), что обусловлено гипертоническим ремоделированием макрососудистого звена мозгового кровообращения. Индекс пульсации ОСА имел тенденцию к более высоким значениям у больных ГЭ I и II ст., что может отражать повышение интрацеребрального сосудистого сопротивления, возникающего вследствие адаптивного ремоделирования артериолярного звена кровотока. Некоторое уменьшение этого параметра у больных ГЭ Ш ст. свидетельствует о нарушениях сосудистого резерва.
Объемная скорость кровотока в ОСА у больных ГЭ I и II ст. существенно не отличалась от показателей контрольной группы, что, по-видимому, можно объяснить умеренно выраженными изменениями интракраниального русла. Напротив, при ГЭ III ст. выявлено статистически значимое (по сравнению с контролем) увеличение объемной скорости кровотока в ОСА. что отражает глубину гипертонического ремоделирования церебральных артерий и свидетельствует об исчерпывании адаптивных процессов. Характер нарушений, выявленных при исследовании ПА, имел те же тенденции, что и в ОСА.
Как было показано выше, выраженность клинических проявлений ГЭ нарастает по мере появления и утяжеления признаков ХСН. В связи с этим был проведен анализ состояния церебральной гемодинамики в зависимости от наличия ХСН (Табл. 10). У больных ГЭ, независимо от наличия ХСН, по сравнению с контрольной группой отмечалось увеличение площади поперечного сечения ОСА (р<0,005). Средняя ЛСК и индекс резистентности, измеренные в ОСА, не имели различий в зависимости от наличия ХСН по сравнению с контрольной группой. Вместе с тем при появлении ХСН обнаружена отчетливая тенденция к увеличению индекса пульсации, что могло свидетельствовать о нарастающем периферическом сопротивлении. Кроме того, у больных с ХСН отмечена тенденция к увеличению объемной скорости кровотока в ОСА. Вероятно, у больных ГЭ с ХСН имеется более выраженная степень гипертонического ремоделирования интрацеребральных сосудов, сопровождающаяся формированием истощения компенсаторных механизмов.
Изменения параметров кровотока в ПА, в целом, были сходны с аналогичными параметрами кровотока в ОСА, однако, выявлены и некоторые особенности. Средняя объемная скорость кровотока в ПА у больных ГЭ независимо от наличия ХСН существенно не отличалась от показателей в контрольной группе.
Таблица 10
Параметры кровотока в ОСА и ПА у больных ГЭ в зависимости от наличия ХСН
Параметры Нет ХСН (п=12) ХСН(п=101) Контрольная группа (п=26)
Площадь сечения ОСА*, мм2, М+ст 0,36+0,10 0,39+0,14 0,28+0,06
Р <0,005** <0,0002**
Индекс резистентности ОСА, 0,71+0,06 0,71+0,06 0,71+0,04
Индекс пульсации ОСА, 1,57+0,46 1,67+0,41 1,59+0,34
Средняя линейная скорость кровотока в ОСА, см/с, 46,9+10,5 45,9+10,3 48,5+6,0
Средняя объемная скорость кровотока в ОСА **, мл/мин, 950,7+392,5 976,0+400,2 895,3+165,5
Площадь сечения ПА, мм2, 0,11+0,10 0,28+0,24 0,09+0,02
Индекс резистентности ПА, 0,63+0,06 0,66+0,08 0,66+0,05
Индекс пульсации ПА, 1,24+0,21 1,31+0,40 1,22+0,21
Средняя линейная скорость кровотока в ПА*, см/с, 35,0+9,6 30,4+10,0** 34,1+7,6
Средняя объемная скорость кровотока в ПА, мл/мин, 214,4+99,1 202,7+140,5 193,9+43,7
Примечание: * - оценка различий проводилась по ^критерию Стьюдента для выборок с различными дисперсиями между контрольной группой и больными ГЭ в зависимости от наличия ХСН.
** - статистически значимые различия с контрольной группой.
Таким образом, выявленная разнонаправленная динамика объемного кровотока в каротидной и вертебрально-базилярной системе, по-видимому,
отражает различное состояние компенсаторных механизмов данных сосудистых систем: более раннее истощение адаптивных механизмов отмечается в каротидной
системе.
Ультразвуковая характеристика центральной гемодинамики
Структурные изменения ЛЖ сердца, как и магистральных артерий головы, регистрировались у больных ГЭ с различными стадиями заболевания, тем самым подтверждая параллелизм гипертонического ремоделирования миокарда и сосудов. При трансторакальной эхокардиографии ГЛЖ выявлена у 51,4% больных ГЭ I ст.; у 77,5% - ГЭ II ст. и у 71,1% больных ГЭ III ст. Сравнение групп больных с ГЭ показало увеличение показателей толщины межжелудочковой перегородки и толщину задней стенки ЛЖ, относительной толщины стенок ЛЖ и индекс массы миокарда ЛЖ от 1-ой ко П-ой стадии (Р<0,05), с последующей стабилизацией в третьей стадии ГЭ (Р>0,5). При этом КДР уменьшался по сравнению с другими группами больных к контролем только у больных ГЭ II ст. (45,9+5,78 мм), с последующим относительным увеличением к третьей стадии ГЭ (50,4+5,97 мм, Р<0,05).
Таблица 11
Распределение больных ГЭ в зависимости от типа конфигурации ЛЖ
Тип конфигурации ГЭ I ст. (п=35) ГЭ II ст. (п=40) ГЭ III ст. (п=38)
п(%) п(%) п(%)
Концентрическое Ремоделирование 3 (8,6) 2(5,0) -(-)
Концентрическая гипертрофия 30 (85,7)* 35 (87,5)* 36 (94,7)*
Эксцентрическая гипертрофия 2(5,7) 3(7,5) 2(5,3)
Примечание: * - статистически значимо преобладающий тип ремоделирования ЛЖ.
По совокупности структурных изменений стенок и полости ЛЖ были определены типы гипертонической трансформации его конфигурации:
концентрическое ремоделирование, концентрическая гипертрофия и эксцентрическая гипертрофия. Как видно из данных таблицы 11, преобладающим типом перестройки независимо от стадии ГЭ являлась концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ (Р<0,05).
Вместе с тем, при анализе особенностей гипертонической перестройки миокарда в зависимости от наличия сердечной недостаточности концентрическое ремоделирование обнаружено у трети больных, не имевших признаков ХСН (Рис.). Концентрическая гипертрофия была доминирующим типом ремоделирования у больных с признаками сердечной недостаточности (92,1% больных). Она встречалась статистически значимо (р<0,01) чаще, чем при отсутствии ХСН (66,7% больных). Эксцентрическая гипертрофия была диагностирована только у больных с ХСН (6,9% пациентов).
8 Эксцентрическая гипертрофия
В Концентрическая гипертрофия
Концентрическое ремоделирование ХСН нет ХСН
Рисунок. Структурные изменения миокарда в зависимости от наличия ХСН
В связи с основной ролью систолической функции сердца в обеспечении кровоснабжения органов был проведен анализ ее изменений у больных ГЭ в зависимости от стадии энцефалопатии (табл. 12). У больных ГЭ I стадии О1мечались наиболее высокие значения ФВ ЛЖ (72,8+6,18%), что ассоциировалось с увеличением среднедневной ЧСС (по данным СМАД) и, вероятно, характеризовало повышенную симпатическую активность. ФВ составила 63,3% (СКО 15,6) у больных ГЭ II ст. и 62,6% (СКО 14,9) при ГЭ III ст; в контрольной группе ФВ определялась на уровне 62,6% (СКО 4,77). Статистически значимых различий ФВ у больных ГЭ и в группе контроля не
выявлено. Отмечено значимое снижение ударного объема у больных ГЭ.
Уменьшение ФУ зафиксировано только при ГЭ III ст. (р<0,01)
Таблица 12
Зависимость систолической функции ЛЖ от стадии ГЭ
Показатель ГЭ1ст. (п=35) ГЭ II ст. (п=40) ГЭ III ст. (п=38) Контроль (п=23)
ФВ (%)*, М+ст 72,8+6,18 63,3+15,6 62,8+14,9 62,6+4,8
Р 0,4 0,8 0,5
ФУ (%)*, М+о 36,2±9,95 38,4+11,4 31,3+8,09 38,0±4,31
Р 0,4 0,8 0,0006
У О (мл)*, М+ст 73,6+19,36 68,4±18,77 73,8+19,12 81,4+7,35
Р 0,047 0,0004 0,07
Основные показатели сократимости ЛЖ претерпевали изменения по сравнению с контрольной группой и по мере нарастания тяжести ХСН (Табл. 13). Так, ФВ в группе больных без ХСН составила 77,6+8,6% и статистически значимо превышала контрольные значения. Наличие ХСН было сопряжено с ощутимым снижением показателей ФВ - 59,2+15,5%.
Таблица 13
Состояние систолической функции ЛЖ при ГЭ в зависимости от наличия ХСН
Показатель НетХСН(п=12) ХСН (п=65) Контроль (п=23)
ФВ (%)*, М+ст 77,6±8,6 59,2+15,5 62,6±4,8
Р <0,001** >0,1
ФУ (%)*, М+ст 44,6+7,1 32,8+10,9 38,0+4,3
Р <0,03** <0,005**
УО (мл)*,М±ст 66,4+15,6 69,9+20,4 81,4±7,4
Р <0,03** <0,0008**
Примечание: * - оценка различий проводилась по ^критерию Стьюдента для выборок с различными дисперсиями между контрольной группой и больными ГЭ в зависимости от наличия ХСН.
** - статистически значимые различия с контрольной группой.
Аналогичная динамика характеризовала состояние параметров ФУ. УО у больных с ГЭ был статистически значимо снижен по сравнению с контрольной группой, различий в зависимости от наличия ХСН выявлено не было (р>0,05).
Взаимосвязь церебральной и центральной гемодинамики в зависимости от
наличия и стадии ХСН
Одна из задач исследования состояла в изучении взаимосвязи параметров церебральной и сердечной гемодинамики, что позволило бы уточнить патогенетические механизмы влияния ХСН на прогрессирование церебрального поражения при АГ.
При сопоставительном анализе функциональных показателей кровотока по магистральным артериям головы и параметров сократимости ЛЖ у больных ГЭ без ХСН не было выявлено статистически значимых корреляций, характеризующих влияние систолической функции ЛЖ на средние линейную и объемную скорости кровотока (Р>0,05). Это может быть свидетельством относительной сохранности механизмов адаптации, сопровождающих процессы гипертонического сердечно-сосудистого ремоделирования, на данном этапе цереброваскулярного заболевания в рамках сердечно-сосудистого континуума.
Таблица 14
Взаимосвязь скоростных показателей по ПА и параметров систолической функции ЛЖ у больных ГЭ с ХСН (корреляционный анализ по Spearman)
Ультразвуковые параметры R Р
средняя ЛСК по ПА/ФУ 0,40 <0,03**
средняя ЛСК по ПА/УО 0,39 <0,05**
средняя объемная скорость кровотока по ПА /ФУ 0,37 <0,05**
** - статистически значимая корреляционная связь
У больных ГЭ с признаками сердечной недостаточности (Табл. 14) выявлена статистически значимая корреляционная взаимосвязь между параметрами фракции укорочения, а также ударного объема ЛЖ и средними линейной и объемной скоростями кровотока по ПА. Другими словами, снижение
систолической функции ЛЖ у больных уже с ранними (I-IIA) стадиями ХСН сопровождается ухудшением кровотока в вертебрально-базилярной системе, т.е. развитие сердечной недостаточности у больного ГЭ является дополнительным негативным фактором, усугубляющим прогрессирование церебральных расстройств.
В заключение еще раз отметим, что у больных ГЭ преобладали начальные стадии ХСН, не ограничивающие повседневную жизнедеятельность и заметно не ухудшающие качество жизни. Доминирование церебральных жалоб предопределяет взгляд на подобных пациентов, как «чисто неврологических больных». При этом зачастую на развивающуюся кардиальную патологию внимания ни пациентом, ни врачом не обращается. Соответственно, начало адекватной терапии ХСН откладывается до появления отчетливых клинических проявлений кардиальных нарушений, приводящих к значительному ограничению обычной физической активности и ухудшающих жизненный прогноз. Результаты исследования продемонстрировали, что цереброваскуляркая патология у больных с ГЭ не должна оцениваться как изолированное поражение, требующее специфического неврологического лечения. Лечение такого пациента должно учитывать возможное ремоделирование всех органов-мишеней АГ и, в первую очередь, сердца, поражение которого неизбежно приводит к прогрессированию тяжести энцефалопатии и, в конечном итоге, определяет жизненный прогноз.
1. У 90% больных ГЭ выявляется ХСН; более половины из них имеют бессимптомную дисфункцию ЛЖ. Клинико-инструментальные признаки ХСН обнаруживаются у подавляющего большинства (97,5%) больных ГЭ II стадии и у всех больных ГЭ III стадии.
2. У больных ГЭ самостоятельную патогенетическую роль в развитии ХСН играет АГ. Среди характеристик АД наиболее важное значение в формировании ХСН имеет уровень пульсового АД. Снижение суточного индекса АД сопряжено с утяжелением стадии как ГЭ, так и ХСН.
3. Выраженность неврологических расстройств ассоциируется не только со стадией ГЭ, но также с наличием и стадией ХСН. Увеличение степени тяжести
ХСН сопряжено с усугублением симптомов диффузного поражения вещества головного мозга в виде экстрапирамидного и псевдобульбарного синдромов.
4. При ГЭ наиболее часто выявляется адаптивный вариант гипертонического ремоделирования сердца - концентрическая гипертрофия ЛЖ. У больных ГЭ с ХСН преимущественно нарушается диастолическая функция ЛЖ, тогда как показатели систолической функции остаются в нормальных пределах, но имеют более низкие значения, чем у здоровых лиц.
5. При утяжелении ГЭ сохраняется автономность церебральной гемодинамики и независимость ее от сократимости ЛЖ. Появление ХСН сопровождается формированием подчиненности кровотока по позвоночным артериям систолической функции сердца.
6. Кардиологическое обследование больного с ГЭ позволяет своевременно обнаружить ХСН, в том числе и бессимптомную стадию, что будет способствовать дальнейшей оптимизации лечебной тактики, направленной на уменьшение риска кардиальных и неврологических осложнений.
1. При ведении больных ГЭ необходимо акцентировать внимание на выявлении признаков ХСН.
2. С целью предупреждения развития ХСН антигипертензивная терапия при ГЭ должна обязательно включать препараты, относящиеся к классу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
3. При лечении больных ГЭ П и III стадий необходимо использовать средства, рекомендованные для лечения ХСН: в качестве антигипертензивной терапии предпочтительнее назначать препараты, относящиеся к классам адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Психологический профиль личности. у больных гипертонической энцефалопатией. (Соавт.: Гунбин Ю.Г.). Ученые записки Ульяновского государственного университета. Сер. Клиническая медицина. Вып. 1(6). Тезисы научно-практической коференции «Новые технологии в медицине». Ульяновск, УлГУ, 2000, 119-120.
2. Когнитивные расстройства при венозной энцефалопатии. (Соавт.: Белова Л.А., Машин В.Вл.). Материалы межрегиональной конференции по психотерапии, пограничной психиатрии и медицинской (клинической) психологии. -Кисловодск, 2000. - С 227-228.
3. Психопатология поражений головного мозга при сосудистой энцефалопатии. (Соавт.: Биктимиров Т.З., Гунбин Ю.Г., Машин В.Вл.). Материалы межрегиональной конференции по психотерапии, пограничной психиатрии и медицинской (клинической) психологии. - Кисловодск, 2000. - С 229-231.
4. Структурные изменения миокарда левого желудочка у больных гипертонической энцефалопатией. (Соавт.: Салихова Е.А.) Сборник материалов региональной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современного здравоохранения и экологии». Ульяновск, УлГУ, 2003, 74-75.
5. Суточный ритм артериального давления у больных гипертонической энцефалопатией. (Соавт.: Машина Т.В.) Сборник материалов региональной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современного здравоохранения и экологии». Ульяновск, УлГУ, 2003, 76-77.
6. Клинико-патопсихологическая диагностика гипертонической энцефалопатии. (Соавт.: Биктимиров Т.З., Машин В.Вл., Семенкова М.В.). Материалы XXXVIII научно-практической межрегиональной конференции врачей.- Ульяновск, ФГУП ИГОС «Ульяновский Дом печати», 2003.- С. 420-421.
7. Патопсихологическая диагностика гипертонической энцефалопатии. (Соавт.: Биктимиров Т.З., Белова ЛА, Машин В.Вл.). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. «Инсульт» - 2003. - № 9. - С. 215.
8. Диастолическая дисфункция миокарда при гипертонической энцефалопатии (Соавт.: Гераскина ЛА, Фонякин А.В.). Материалы конференции, посвященной 10-летию кафедры медицинской психологии, неврологии и психиатрии с курсом нейрохирургии и детской нейрохирургической службы Ульяновской области (Ульяновск, 20 февраля 2004г.). - Ульяновск: УлГУ, 2004. - С. 68-70.
9. Систолическая функция левого желудочка при гипертонической энцефалопатии. (Соавт.: Гераскина Л.А., Фонякин А.В.). Тезисы XXXIX научно-практической межрегиональной конференции врачей. - Ульяновск, ФГУП ИПК «Ульяновский Дом печати», 2004.
10. Центральная и церебральная гемодинамика у больных с гипертонической энцефалопатией и хронической сердечной недостаточностью. (Соавт.: Машина Т.В. Гераскина Л.А., Фонякин А.В.). Сборник материалов Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующие заболевания». Ярославль, 2004 (приняты в печать).
11. Встречаемость и тяжесть хронической сердечной недостаточности у больных гипертонической энцефалопатией. (Соавт.: Гераскина Л.А., Фонякин А.В.). Сборник материалов V конференции ОССН «Сердечная недостатосность 2004». Москва, 2004 (приняты в печать).
12. Взаимосвязь центральной и церебральной гемодинамики и кровотока по магистральным артериям головы у больных гипертонической энцефалопатией и хронической сердечной недостаточностью. (Соавт.: Гераскина Л.А., Фонякин А.В.). Сборник материалов V конференции ОССН «Сердечная недостатосность 2004». Москва, 2004 (приняты в печать).
УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
АГ Артериальная гипертония
АД Артериальное давление
АДСр Среднее артериальное давление
ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка
ГЭ Гипертоническая энцефалопатия
ДАД Диастолическое артериальное давление
КДР Конечный диастолический размер
ЛСК Линейная скорость кровотока
М Среднее арифметическое
МАГ Магистральные артерии головы
ОСА Общая сонная артерия
ПА Позвоночная артерия
пад Пульсовое зртеркэльное дявление
САД Систолическое артериальное давление
СИ Суточный индекс
СМАД Суточное мониторирование артериального давления
УО Ударный объем
ФВ Фракция выброса
ФУ Фракция укорочения
ХСН Хроническая сердечная недостаточность
ЧСС Частота сердечных сокращений
Отпечатано с оригинал-макета в лаборатории оперативной полиграфии Ульяновского государственного университета 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42
РНБ Русский фонд
2005-4 20716
Главная